Date: 20000508
Dossier: T-2592-97
OTTAWA (Ontario), le lundi 8 mai 2000
EN PRÉSENCE DE MADAME LE JUGE B. REED
AFFAIRE INTÉRESSANT une demande d'ordonnance en vertu
du paragraphe 55.2(4) de la Loi sur les brevets et de l'article 6 du
Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité)
ENTRE :
- NOVARTIS AG et
NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC.
demanderesses
- et -
APOTEX INC. et
LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
ORDONNANCE
APRÈS avoir entendu la demande de contrôle judiciaire à Ottawa (Ontario), les 10, 11, 12 et 13 janvier 2000, puis à Toronto (Ontario), le 25 janvier 2000;
ET pour les motifs de l'ordonnance rendue aujourd'hui.
LA COUR ORDONNE CE QUI SUIT :
1. La demande est rejetée.
2. La défenderesse Apotex a droit au paiement de ses dépens par les demanderesses.
B. Reed
Juge
Traduction certifiée conforme,
Raymond Trempe, BCL
Date : 20000508
Dossier : T-2592-97
AFFAIRE INTÉRESSANT une demande d'ordonnance en vertu
du paragraphe 55.2(4) de la Loi sur les brevets et de l'article 6 du
Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité)
ENTRE :
- NOVARTIS AG et
NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC.
demanderesses
- et -
APOTEX INC. et
LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
MOTIFS DE L'ORDONNANCE
LE JUGE REED :
[1] Les demanderesses demandent une injonction, en vertu du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93-133, interdisant au ministre de la Santé de délivrer un avis de conformité à la défenderesse Apotex en liaison avec la drogue chlorhydrate de terbinafine. Le chlorhydrate de terbinafine sert à traiter les dermatomycoses et les onychomycoses.
[2] La procédure et le fardeau de la preuve applicables à la présente espèce ont été décrits dans nombre d'affaires et il n'y a pas lieu de les répéter ici. Voir, par exemple, l'arrêt Hoffmann LaRoche c. Canada (1996), 70 C.P.R. (3d) 20 (C.A.F.).
[3] Les demanderesses cherchent à démontrer que l'allégation d'Apotex selon laquelle la fabrication et la vente par elle du chlorhydrate de terbinafine ne contreferait pas le brevet canadien 1,157,023 (le " brevet ‘023 ") n'est pas fondée. Les demanderesses ont d'abord invoqué le brevet canadien 1,111,852, mais elles ne le font plus. M. Giasson déclare dans son affidavit qu'aucun des procédés revendiqués dans le brevet ‘852 ne conduit à la préparation de la terbinafine.
Principes d'interprétation des brevets
[4] Les principes qui doivent être appliqués lorsqu'il s'agit d'interpréter des brevet sont bien connus. Ce sont les revendications du brevet qui définissent le monopole conféré par le brevet. Ces revendications ainsi que le reste du mémoire descriptif doivent recevoir une interprétation utilitaire ou fondée sur l'objet. Le libellé d'une revendication ne devrait pas faire l'objet de la sorte d'analyse verbale méticuleuse à laquelle les avocats sont trop souvent tentés de se livrer de par leur formation. La Cour doit en même temps veiller à " interpréter les revendications, et non à les réviser ". Les revendications doivent être examinées du point de vue d'une personne experte dans le domaine à qui le brevet s'adresse. Comme il est possible de trouver ailleurs une description plus exhaustive des principes pertinents, je ne la répéterai pas ici. Voir par exemple la décision Visx Incorporated c. Nidek Co., Ltd. et al. (T-195-94, 16 décembre 1999, aux paragraphes 9 à 11), et W.L. Hayhurst, " The Art of Claiming and Reading a Claim ", dans G.F. Henderson, éd., Patent Law in Canada (Toronto: Carswell, 1994) 177.
[5] Dans la présente espèce, la personne experte dans le domaine à qui le brevet s'adresse n'est pas un étudiant en chimie de première ou de deuxième année. C'est une personne qui a des connaissances avancées dans le domaine de la chimie organique.
Le brevet _023
[6] Le brevet _023 est un brevet portant sur un produit dérivé d'un procédé, comme cela était exigé au moment où il a été délivré, de façon à satisfaire au paragraphe 41(1) de la Loi sur les brevets, S.R.C. 1970, chap. 203. [Cet article a été abrogé à compter du 1er janvier 1994, par la Loi modifiant la Loi sur les brevets, L.C. 1993, chap. 2, art. 3]. Ce paragraphe porte :
41(1) Lorsqu'il s'agit d'inventions couvrant des substances préparées ou produites par des procédés chimiques ou destinées à l'alimentation ou à la médication, le mémoire descriptif ne doit pas comprendre les revendications pour la substance même, excepté lorsque la substance est préparée ou produite par les modes ou procédés de fabrication décrits en détail et revendiqués, ou par leurs équivalents chimiques manifestes. [Non souligné dans l'original.]
[7] Le brevet _023 porte sur les propénylamines et recouvre un très, très grand nombre de composés (peut-être des millions). Il décrit ces composés à l'aide d'une formule générale dans laquelle les symboles R1, R2, etc. représentent différents substituants. La formule générale (formule I) se présente comme suit :
[8] La terbinafine correspond à cette formule, lorsque :
R1 est un groupe 1-naphtyle;
R2, R3, R5 sont chacun un hydrogène (H);
R4 est un méthyle (CH3);
R6 est un carbone lié par une triple liaison à un autre carbone (C º C), lié à R11,
et R11 est un butyle tertiaire (C(CH3)3);
enfin, la double liaison C=C a une configuration trans (E).
[9] La double liaison carbone-carbone (C=C) donne une structure chimique qui peut exister sous forme de deux configurations spatiales, appelées isomères. L'une des configurations est appelée trans (ou E), et l'autre cis (ou Z). La terbinafine a une structure chimique correspondant à l'isomère trans ou E.
[10] Les chimistes organiciens décrivent de différentes façons la structure des composés. Parfois, ils utilisent les lettres de divers éléments (p. ex. C désigne le carbone et H l'hydrogène), avec éventuellement une autre lettre pour désigner le groupe (p. ex. M. McClelland utilise le symbole Ar pour désigner le groupe 1-naphtyle de la molécule de terbinafine); ils peuvent aussi utiliser une représentation schématique (formule développée), où les atomes d'hydrogène et de carbone dont la présence est évidente sont omis; parfois c'est une combinaison des deux. Parmi les différentes représentations de la terbinafine apparaissant dans la preuve, on peut noter les suivantes :
et
et
Les chiffres 1 à 7 en exposant servent à localiser les atomes de carbone. Deux exposants additionnels pourraient être ajoutés à la formule développée ci-dessus, soit 8 et 9 aux carbones qui n'ont pas d'exposant du côté droit de la formule. Tout ce qui est à droite de la liaison N-est parfois appelé " chaîne à neuf atomes de carbone " ou " chaîne à neuf carbones ".
[11] Les seules revendications du brevet qui sont pertinentes aux fins de la présente demande sont les revendications 1, 2, 14 et 15. Les revendications 1 et 14 concernent le procédé. Les revendications 2 et 15 concernent le produit obtenu par le procédé. Les revendications 2, 14 et 15 se présentent comme suit :
[TRADUCTION] 2. Un composé de formule I ou un sel d'addition de ce composé avec un acide selon la revendication 1, lorsqu'ils sont préparés par un procédé décrit dans la revendication 1 ou par un équivalent chimique manifeste de ce procédé
14. Un procédé selon la revendication 1, où :
R1 représente un naphtyle
R2, R3 et R5 représentent chacun un hydrogène
R4 représente un méthyle
R6 représente -C º C-R11, où R11 étant un n-butyle (butyle normal), pour l'obtention de N-méthyl-N-(1-naphtylméthyl)-6,6-diméthyl-hept-2(trans)-én-4-ynyl-1-amine [terbinafine] ou d'un chlorhydrate (sel) de ce composé. [La référence au n-butyle est une erreur, qui a été corrigée dans le certificat de correction daté du 13 mai 1998, en remplaçant n-butyle par tert-butyle.]
15. La N-méthyl-N-(1-naphtylméthyl)-6,6-diméthyl-hept-2(trans)-én-4-ynyl-1-amine [terbinafine] ou son chlorhydrate, lorsqu'ils sont produits par le procédé de la revendication 14 ou par un équivalent chimique manifeste de ce procédé.
[12] N-méthyl-N-(1-naphtylméthyl)-6,6-diméthyl-hept-2(trans)-én-4-ynyl-1-amine est le nom chimique de la terbinafine. La revendication 14 porte sur un procédé pour préparer la terbinafine et le chlorhydrate de terbinafine; la revendication 15 porte sur la terbinafine et le chlorhydrate de terbinafine produits grâce au procédé de la revendication 14.
[13] L'objet de la présente demande est donc la revendication 1, vu que c'est sur cette dernière que reposent la revendication 14 (explicitement) et la revendication 15 (reposant elle-même sur la revendication 14), ainsi que la revendication 2 (explicitement).
[14] C'est le chlorhydrate de terbinafine, et non la terbinafine, qui est vendu comme préparation pharmaceutique. Les revendications 2, 14 et 15 portent toutes soit sur un sel d'addition de la terbinafine avec un acide, soit sur le chlorhydrate. Le chlorhydrate de terbinafine est un sel d'addition de la terbinafine avec un acide. En outre, la revendication 1 se termine ainsi : [TRADUCTION] " ...et, si souhaitable, la conversion d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition de ce composé avec un acide, ainsi obtenu, [respectivement] en un sel d'addition de ce composé avec un acide ou en un autre sel d'addition de ce composé avec un acide, ou vice versa. ". La préparation d'un chlorhydrate (sel) est incluse dans le procédé d'Apotex à la dernière étape (c.-à-d. à l'étape 2) et elle se situe donc dans la dernière partie des revendications auxquelles on fait référence ci-dessus.
[15] M. Olah a montré que [TRADUCTION] " le chlorhydrate [de terbinafine] est un dérivé salin qui n'a rien à voir avec la composition chimique de la molécule " et que [TRADUCTION] " préparer un chlorhydrate d'amine à partir d'une amine est un processus chimique très courant ". Ainsi, il n'est pas surprenant que c'est l'obtention de la molécule de terbinafine qui est l'objet principal de la preuve et des présents motifs.
[16] La revendication 1 du brevet porte sur cinq revendications de procédés. Chacun de ces procédés est la dernière étape d'un processus synthétique qui conduit à l'obtention de composés correspondant à la formule I du brevet. Seulement trois d'entre elles, les revendications 1a), 1c) et 1e) peuvent aboutir à l'obtention de la terbinafine. Bien que les demanderesses aient soutenu initialement que la revendication 1e) était l'une de celles constituant une contrefaçon par Apotex, elles n'ont pas maintenu cette déclaration après audition de la demande. Mais les demanderesses soutiennent que les revendications 1b) et 1d) sont pertinentes car elles montrent que le procédé d'Apotex est un équivalent chimique manifeste. Le texte complet des revendications est présenté en annexe des présents motifs.
[17] Le procédé de la revendication 1a) est la réaction d'un composé représenté par la formule IV avec un composé représenté par la formule V. Elle est illustrée comme suit dans la revendication 1a) :
Cette réaction donne la terbinafine, comme on l'a dit précédemment, lorsque :
R1 est le 1-naphtyle;
R2, R3 et R5 sont chacun un hydrogène (H);
R4 est un méthyle (CH3);
R6 est -C º -C(CH3)3;
A est un groupe partant
Voici une autre représentation du procédé revendiqué en 1a) :
Dans cette représentation, un groupe partant spécifique a été choisi, à savoir le brome (Brevet).
[18] La revendication 1c) porte sur une étape du procédé dans laquelle la molécule est formée par la création d'une double liaison carbone-carbone. Dans cette étape, il y a conversion de la triple liaison, C2 º C3, en double liaison, HC2=C3H, et réduction du composé VIII par l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL). Le procédé peut être représenté comme suit :
Il donne de la terbinafine, où :
R1 est le 1-naphtyle;
R2, R3 et R5 sont chacun un hydrogène (H);
R4 est un méthyle (CH3);
R6 est -C º -C(CH3)3.
Voici une autre représentation de ce procédé, figurant dans la preuve :
[19] En résumé, les revendications les plus pertinentes du brevet _023 portent chacune sur une étape unique (et finale), qui conduit à la formation de la terbinafine. Plus particulièrement : la revendication 1a) porte sur la liaison entre l'azote central (N) et le carbone C1 de la chaîne à neuf carbones, lorsque toutes les autres composantes de la molécule sont en place; la revendication 1c) porte sur la formation de la double liaison C2=C3 requise, lorsque toutes les autres composantes de la molécule sont en place.
[20] La revendication 1b) porte sur la dernière étape d'un procédé qui ne conduit pas à la terbinafine, mais qui ajoute un groupe hydroxyalkyle à la triple liaison carbone-carbone là où se trouve le tert.-butyle dans la terbinafine. La revendication 1d) porte sur la dernière étape d'un procédé qui ne conduit pas à la terbinafine, mais qui transforme une simple liaison carbone-carbone en une double liaison carbone-carbone dans le groupe R6 (à une position différente). La revendication 1e) porte sur la dernière étape d'un procédé qui peut servir à obtenir la terbinafine, et qui consiste à ajouter le groupe méthyle à la molécule.
[21] La portée des revendications 1a), 1c) et 1e) (même si cette dernière n'est pas en cause) ne peut être étendue en se fondant sur les revendications 1b) et 1d). Les cinq sous-revendications sont conçues comme des étapes distinctes et finales de synthèses de rechange pour produire les divers composés. Les étapes antérieures de chaque procédé ne font pas l'objet de revendications. Le titulaire du brevet a choisi de formuler ses revendications de cette façon, peut-être pour éviter l'écueil de la portée excessive, peut-être parce qu'il y avait tellement de composés qui étaient revendiqués dans un seul brevet qu'il était nécessaire de procéder de cette façon. La Cour ne se perd pas en conjectures sur les raisons incitant à formuler les revendications de cette façon particulière, mais elle doit rendre exécutoires les revendications telles qu'elles ont été libellées par le titulaire du brevet.
[22] Une personne experte dans le domaine et qui cherche à comprendre verrait dans la référence à la revendication 1 faite dans la revendication 14 le renvoi uniquement aux procédés décrits dans la revendication 1 qui conduisent à la production de la terbinafine. De même, la référence à la revendication 1 dans la revendication 2, lorsque les substituants de la formule générale sont tels que la terbinafine est le composé en cause, seraient lues par une personne experte dans le domaine, avec un esprit qui cherche à comprendre, comme renvoyant uniquement aux procédés décrits dans la revendication 1 qui conduisent à la production de la terbinafine. En fait, si elles devaient recevoir une interprétation plus large, il faudrait se demander si elles ne seraient pas nulles parce qu'inexécutables, puisque lorsqu'un brevet revendique un procédé qui en réalité ne fonctionne pas, la revendication est trop vaste parce que ce qu'elle promet ne se réalise pas.
[23] Cela ne signifie pas, bien sûr, que pour qu'il y ait contrefaçon des revendications 1a) ou 1c), toute étape de contrefaçon doit être identique à la revendication 1a) ou 1c), ou doit constituer la dernière étape du procédé, ou que les étapes des procédés de Novartis qui précèdent les étapes revendiquées ne doivent pas être examinées lorsqu'il s'agit d'établir si les étapes revendiquées sont contrefaites par le procédé d'Apotex.
[24] Dans la revendication 1a), A [TRADUCTION] " est un groupe partant " de la formule V. Le brevet précise, aux pages 7 et 8, que le groupe partant A est [TRADUCTION] " de l'iode et, de préférence, du chlore ou du brome, ou un groupe organique sulfonyloxy de 1 à 10 atomes de carbone, un alkylsulfonyloxy, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, comme le mésyloxy, ou un alkylphénylsulfonyloxy, avec de préférence 7 à 10 atomes de carbone, comme le tosyloxy ". Dans la divulgation, la seule référence spécifique à l'obtention de terbinafine se trouve dans l'exemple 16, où on utilise du brome. Dans cet exemple, A quitte la molécule.
[25] M. McClelland soutient que pour un chimiste organicien qualifié un " groupe partant " aurait le sens d'un substituant qui se sépare de la molécule à la suite d'une réaction. On a montré à M. McClelland un extrait de la page 353 d'un manuel universitaire de premier cycle, par J. March, Advanced Organic Chemistry, 4e éd. (Toronto : John Wiley & Sons, 1992), qui était annexé à l'affidavit de M. Giasson, et dans lequel on trouve la phrase suivante : [TRADUCTION] " ...un autre facteur qui augmente l'énergie du groupe partant est la tension du cycle... ", suivie d'une discussion sur divers cycles à trois chaînons. Cette phrase se trouve sous l'en-tête [TRADUCTION] " Effet du groupe partant ", en-tête qui figure sur la page précédente et qui ne fait pas partie de l'affidavit de M. Giasson. M. McClelland était d'avis que le passage du manuel [TRADUCTION] " n'a pas beaucoup de sens ". Lorsqu'on parle du même passage à M. Olah, celui-ci explique que le texte signifie que [TRADUCTION] " lorsque vous faites réagir un réactif avec un époxyde, la réactivité est plus élevée en raison de la plus grande tension cyclique de l'époxyde ". Il affirme ensuite que [TRADUCTION] " la phrase n'est pas formulée correctement ".
[26] M. Giasson déclare [TRADUCTION] " qu'un groupe partant est soit un atome soit un groupe d'atomes qui se séparent de la molécule sous une forme tout à fait stable ". Pour ce qui est du brevet, il est d'accord pour dire que A doit être un bon groupe partant et il ajoute [TRADUCTION] " sinon la réaction ne peut se faire ". Il fait remarquer que, lorsqu'on parle de groupes partants, on veut généralement dire de bons groupes partants.
[27] J'en conclus que pour une personne qualifiée dans le domaine, un " groupe partant " est un substituant qui quitte la molécule.
Procédé d'Apotex
[28] Apotex a déposé son avis d'allégation le 14 octobre 1997, en alléguant que son procédé pour la préparation de [terbinafine ou de] chlorhydrate de terbinafine ne constituerait pas une contrefaçon du brevet _023. Aucun détail sur le procédé d'Apotex n'a été fourni à ce moment là. Après l'engagement de la présente demande et l'obtention d'une ordonnance conservatoire de la Cour, Apotex a fourni les représentations suivantes de son procédé :
[TRADUCTION] PROCÉDÉ POUR OBTENIR LE CHLORHYDRATE DE TERBINAFINE
[29] Ce procédé est décrit par M. McClelland comme suit :
[TRADUCTION] Étape 1:
(i) Réaction de la N-méthyl-N-napthylméthylamine avec l'épichlorhydrine pour former une amine tertiaire, consistant à lier l'azote au carbone approprié du groupe qui deviendra à la fin le fragment à neuf carbones;
(ii) Réaction du sel de lithium du tert-butylacétylène avec l'époxyde pour introduire la triple liaison carbone-carbone à la position voulue, ce qui complète le fragment de neuf atomes de carbone;
(iii) Élimination d'une molécule d'eau pour introduire la double liaison carbone-carbone présente dans la molécule de terbinafine;
(iv) Formation du chlorhydrate (sel);
Étape 2 : Séparation des isomères E et Z.
La réaction (i) de l'étape 1 se déroule comme suit :
L'étape initiale forme la liaison azote-carbone par ouverture du cycle de l'époxyde par l'amine. Le cycle époxyde se reforme ensuite du fait de la proximité du chlore. Lors de la fermeture du cycle, il y a perte de HCl.
Dans l'étape 1(ii), le cycle époxyde se rouvre par suite de la réaction avec l'anion acétylure. Cette réaction conduit à la formation du groupe à neuf carbones, nécessaire pour l'obtention de la terbinafine, avec sa triple liaison carbone-carbone à la position voulue. L'oxygène de l'époxyde est toujours présent après la réaction, mais sous la forme d'un alcool.
L'étape 1(iii) conduit à la formation de la double liaison carbone-carbone, par élimination nette d'une molécule d'eau. Le groupe OH de l'alcool formé à l'étape 1(ii) est la clé du processus, car cela permet d'introduire la double liaison carbone-carbone :
L'étape 1(iii) donne deux isomères. La formation des sels chlorhydrates (étape 1(iv)), suivie de la purification (étape 2), élimine l'isomère Z.
[30] Apotex affirme dans son avis d'allégation que son procédé ne contrefait pas le brevet _023. C'est aux demanderesses qu'incombe le fardeau de démontrer que l'allégation n'est pas fondée.
Les souscripteurs d'affidavits
[31] Dans la présente espèce, il est nécessaire de faire des observations sur les souscripteurs des éléments de preuve par affidavit produits par chaque partie. Novartis a déposé deux affidavits d'experts, l'un de M. Stütz, l'inventeur et employé de longue date de Novartis; l'autre de M. Acheson, personne qui avait des relations professionnelles avec Novartis, dont les services de consultation avaient été retenus par elle et qui a reçu d'elle des honoraires de recherche. M. Acheson a pris sa retraite en 1986, et il est depuis demeuré plutôt inactif sur le plan professionnel, même s'il a continué à s'intéresser à la chimie. Il utilise la bibliothèque de Novartis pour ses recherches et procède à des échanges écrits et oraux et à des consultations auprès du personnel de Novartis.
[32] La preuve produite pour le compte d'Apotex en réponse aux affidavits de MM. Stütz et Acheson se compose des affidavits de M. Robert McClelland, professeur de chimie à l'université de Toronto, souvent appelé à témoigner par Apotex; de M. Richard Giasson, professeur agrégé de chimie à l'université de Montréal, et de M. George Olah, prix Nobel de 1994, chimiste et professeur distingué de chimie organique à l'université de Southern California. Comme cela est habituellement le cas dans ces affaires, les experts présentés par les parties respectives prennent des positions opposées.
[33] Outre l'intérêt manifeste que peut avoir M. Stütz à ce que le brevet soit interprété le plus largement possible, il est d'autres facteurs qui me portent à donner moins de poids à son affidavit qu'à ceux qui ont été déposés à l'appui de la position de la défenderesse : l'affidavit de M. Stütz a été rédigé sans que celui-ci n'ai lu le brevet _023 (il a utilisé le brevet européen ou la demande de brevet européen, lequel à ce moment n'était pas identique au brevet canadien puisque ce dernier comportait une erreur); son affidavit avait été rédigé de concert avec un collègue du département des brevets de Novartis qui était [TRADUCTION] " responsable de cette question particulière ". Ce collègue, M. Vallet, n'a pas témoigné.
[34] M. Acheson a lui aussi été aidé par M. Vallet. Ce facteur, auquel s'ajoutent le lien étroit entre M. Acheson et Novartis et son inactivité professionnelle pendant nombre d'années, me porte à donner moins de poids à son affidavit qu'à ceux qui ont été déposés à l'appui de la position de la défenderesse.
[35] De plus, il y a des incohérences dans les positions adoptées. Selon l'opinion de M. Stütz, exposée dans son affidavit, les trois procédés chimiques les plus pertinents à examiner lorsqu'il s'agit de déterminer si le procédé d'Apotex contrefait le brevet sont les revendications 1a), 1b) et 1d). Étonnamment, il n'indique ni la revendication 1c) ni la revendication 1e) comme figurant parmi les plus pertinentes, même si elles conduisent à la production de la terbinafine, ce que ne font pas les revendications 1b) et 1d). Lors du contre-interrogatoire, après avoir vu les affidavits déposés par d'autres, il a tenté de fonder davantage son opinion sur la revendication 1c). M. Acheson se fonde sur les revendications 1a), 1c) et et 1e). En outre, Novartis a cessé, à l'audience, de se fonder sur la revendication 1e) comme pertinente à la conclusion que le procédé d'Apotex était un équivalent chimique manifeste. Il est étonnant de voir de telles incertitudes et incohérences dans des opinions présentées afin d'établir que les deux procédés sont des équivalents chimiques manifestes.
Équivalents chimiques manifestes
[36] La notion d'équivalence est un élément qui est reconnu depuis longtemps en droit des brevets. En outre, le paragraphe 41(1) de la de la Loi sur les brevets, qui a été ajouté à la Loi à titre d'article 17, en 1923, prévoit expressément que les " équivalents chimiques manifestes " des procédés de fabrication revendiqués sous le régime de cet article sont compris dans de telles revendications. De plus, il n'est pas inhabituel de voir la revendication expresse d'équivalents chimiques manifestes dans des brevets, à l'instar du brevet _023. Cela se trouve dans la revendication 2 (qui renvoie aux procédés revendiqués pour la fabrication de tous les composés relevant de la formule générale) ainsi que dans la revendication 15 (qui renvoie aux procédés revendiqués pour produire expressément la terbinafine).
[37] Selon ce que l'avocat de Novartis a semblé suggérer, comme les revendications 2, 14 et 15 revendiquent des " équivalents chimiques manifestes ", la teneur de cette expression doit être précisée, et les souscripteurs d'affidavits qui, lors du contre-interrogatoire, n'en ont pas précisé la teneur devraient être traités avec scepticisme et la valeur probante de leurs témoignages atténuée. Je ne souscris pas à cet argument. C'est aux demanderesses qu'incombe la charge de la preuve. Il n'appartient pas à la Cour ni aux souscripteurs d'affidavits de la défenderesse de préciser la teneur de ces mots du brevet. Ainsi qu'il a été mentionné, ils répètent ce qui de toute façon aurait été exigé par les principes de la common law applicables et les dispositions de l'article 41. La question que la Cour doit trancher est celle de savoir si le procédé précis qu'Apotex a l'intention d'utiliser est un équivalent chimique manifeste de ce qui est revendiqué dans le brevet. La question de savoir si d'autres procédés pourraient être des équivalents chimiques manifestes du procédé revendiqué n'est pas pertinente à la présente analyse.
[38] Le contexte dans lequel l'article 41 a été ajouté à la Loi sur les brevets est pertinent quant à son interprétation. Ainsi qu'il a été mentionné, la disposition correspondant à l'actuel article 41 a été ajoutée en 1923. Elle s'inspirait de l'article correspondant de la loi britannique sur les brevets, lequel y avait été ajouté en 1919. Cette disposition visait à permettre aux producteurs chimiques britanniques de produire des composés utiles, tout particulièrement des teintures, découverts par d'autres, pourvu qu'ils puissent concevoir une méthode de fabrication ne donnant pas lieu à contrefaçon. La limitation visait à protéger l'industrie nationale britannique. L'objet de la limitation et les motifs de son abrogation ultérieure sont examinés dans l'article de H.T. Brown, " Patents in Pharmacy and Medicine " (1960), 34 C.P.R. 117, à la p. 143.
[39] Lorsque cette modification a été apportée à la Loi sur les brevets canadienne, l'explication donnée était qu'elle visait à empêcher quiconque de breveter quelque article utilisé pour l'alimentation humaine ou à des fins médicinales. (Pour un examen de la question, voir les
Débats de la Chambre des communes (20 avril 1923) aux pp. 2076 à 2078.). Le procédé inventif pouvait être breveté, mais non la substance elle-même. Dans l'arrêt Dairy Foods Inc. c. Co-opérative Agricole de Granby, [1976] 2 R.C.S. 651, à la p. 663, la Cour a expliqué :
Le but de l'article 41(1) est d'empêcher les titulaires de brevet de monopoliser un aliment ou un médicament. Les titulaires de brevet doivent se satisfaire de l'exclusivité de leur procédé de fabrication. Si une autre personne découvre un moyen différent d'obtenir un produit semblable, elle est libre de l'utiliser.
[40] MM. Stütz et Acheson déclarent tous deux, dans leurs affidavits, que ce sont les composés, et non les procédés utilisés pour les fabriquer, qui sont l'essence du brevet _023. Ils disent tous deux savoir qu'à la période pertinente, la loi canadienne sur les brevets exigeait que soient incluses les revendications de procédé. Ce que laissent implicitement entendre ces déclarations, c'est que les revendications de procédé ont été incluses uniquement pour satisfaire à la loi canadienne, c'est-à-dire que la partie relative aux procédés des revendications n'est pas essentielle et que, partant, il faudrait conclure qu'une variation du procédé utilisé pour produire le composé est un élément non essentiel.
[41] Une variante mineure d'un élément non essentiel d'un brevet ne justifie pas une conclusion d'absence de contrefaçon. Par conséquent, les allégations au sujet du droit canadien des brevets figurant dans les affidavits de MM. Stütz et Acheson alimentent l'argument selon lequel l'essence de l'invention est le composé terbinafine lui-même, et tout changement apporté au procédé par lequel il est produit, est un changement apporté à un aspect non essentiel et, partant, une variante mineure empêchant de conclure à l'absence de contrefaçon. Lorsqu'il est porté à sa conclusion logique, cet argument, bien sûr, vide de tout sens l'objet même de l'article 41. Si les procédés sont des éléments non essentiels, alors l'inventeur a le droit de revendiquer la substance elle-même, ce qui est le résultat que l'article 41 visait à empêcher.
[42] Ainsi qu'il a été mentionné, MM. Stütz et Acheson déclarent tous deux, dans leurs affidavits, que le procédé servant à fabriquer la terbinafine n'était pas essentiel. Pourtant, lors du contre-interrogatoire, ils n'étaient pas aussi catégoriques à cet égard. Interrogé sur ce qu'il considérait être l'essence du brevet, M. Stütz a dit que [TRADUCTION] " l'essence du brevet, ce sont les nouveaux composés, les composés nouveaux et préférés de terbinafine et les procédés servant à leur fabrication ... de même que l'activité biologique " (non souligné dans l'original). À la question de savoir s'il reconnaissait que les procédés étaient non essentiels, il a répondu par la négative. Lorsqu'on lui a fait observer que cela semblait contredire ce qu'il avait dit dans son affidavit, il a révisé sa réponse de façon à la faire correspondre à l'affidavit. L'explication avancée par M. Acheson pour faire comprendre pourquoi il avait déclaré dans son affidavit que l'invention reposait sur la création de la substance, et que le procédé n'avait été ajouté que pour se conformer au droit canadien n'est pas très convaincante elle non plus.
[43] J'estime qu'il est nécessaire, dans la présente espèce, de se reporter à la distinction entre l'interprétation utilitaire ou fondée sur l'objet d'un brevet, qui est une façon de lire les mots figurant dans le texte du brevet (y compris, bien sûr, les formules développées dans les brevets chimiques), et l'objet d'une réaction chimique particulière. À la question de savoir quel est l'objet d'une étape, d'un procédé ou d'une réaction chimique en particulier, la réponse peut fort bien être que c'est de produire la même molécule que celle qui est visée par le brevet, (ou la même liaison dans une position particulière), mais ceci ne signifie pas que l'étape, le procédé ou la réaction en question soit embrassé par le libellé du brevet, interprété en tenant compte de l'objet.
[44] Les procédés en question dans ce type d'instance auront toujours le même objet en ce sens qu'ils forment la même molécule. Et cette molécule doit avoir une certaine structure, avec des éléments à certains endroits, fixés par des liaisons particulières. Par conséquent, il se peut qu'une identité d'objet ou de fonction à un niveau élevé de généralité, sans analyse supplémentaire, ne soit pas utile lorsqu'il s'agit d'établir si un procédé est l'équivalent chimique d'un autre. La pertinence d'une description à un quelconque degré de généralité dépend toujours des faits particuliers de chaque espèce .
[45] Les souscripteurs d'affidavits ont à l'occasion été invités à dire s'ils avaient déjà entendu parler du principe de l'interprétation utilitaire ou fondée sur l'objet (ou de l'approche non littérale en matière d'interprétation des brevets). Même si ce langage ne leur était pas familier, il est clair qu'ils ont compris qu'ils ne devaient pas interpréter le brevet au pied de la lettre. Appelé à dire s'il comprenait qu'un procédé chimique pouvait être différent de ce qui était littéralement revendiqué dans un brevet, M. Giasson a répondu que lorsqu'il [TRADUCTION] " s'agit de parler d'équivalents chimiques, une certaine variabilité est acceptable "; il a compris que la distinction entre ce qui est compris dans un brevet et ce qui en est exclu dépend de ce [TRADUCTION] " que sont les variations " . Les souscripteurs d'affidavits avaient été invités à dire si le procédé d'Apotex était l'équivalent chimique manifeste du procédé breveté. Ils n'ont pas adopté une approche littérale à l'égard des revendications.
[46] Dans l'interprétation de brevets fondée sur l'objet, il s'agit de se demander ce que l'inventeur voulait revendiquer en le révélant dans le texte du brevet - quel est l'objet du texte écrit. Il s'agit là d'une question qui relève de la Cour et pour laquelle les témoignages d'experts sur ce qui constitue des équivalents chimiques manifestes sont pertinents.
[47] M. Stütz note d'abord que certains des composés de départ sont les mêmes dans les deux procédés, et que certains des composés terminaux sont également les mêmes (terbinafine et chlorhydrate de terbinafine). Il décrit en termes très généraux le premier procédé revendiqué, à savoir la réaction d'une amine de formule IV avec une chaîne de carbones de formule V qui porte un groupe partant " A ". M. Stütz précise qu'il s'agit d'une réaction de type substitution nucléophile, dans laquelle une paire d'électrons libres de l'azote déplacent le groupe partant A pour former une nouvelle liaison azote-carbone. Il indique également que le principe du procédé a) - lorsque le procédé décrit ici sert à préparer la terbinafine - fait appel à une réaction d'alkylation (devenue réaction d'alkylation en N lors du contre-interrogatoire), pour donner une amine tertiaire à partir d'une amine secondaire par formation d'une nouvelle liaison azote-carbone.
[48] La preuve de M. Giasson était que la " synthèse " d'une " molécule cible " comme la terbinafine est toujours obtenue en liant plusieurs " blocs structurels " ou " synthons " pour former le " squelette " de la molécule. Un " synthon " est un type particulier de bloc structurel; M. Giasson n'utilise pas le terme à des fins de comparaison. Il soutient que certains des blocs structurels peuvent être les mêmes, mais cela ne signifie pas que les deux synthèses sont chimiquement équivalentes :
[TRADUCTION] ... deux synthèses très différentes ont souvent des blocs structurels communs. Cela n'est pas le cas ici. Non seulement les blocs structurels sont assemblés dans un ordre différent lors de ces procédés, mais ils sont également liés ensemble par des méthodes synthétiques distinctes, basées sur des principes chimiques non apparentés ... Ces différences sont fondamentales ...
[49] Le fait que certains des composés terminaux soient les mêmes (terbinafine et chlorhydrate de terbinafine) ne facilite pas l'analyse. S'ils n'étaient pas les mêmes, il n'y aurait pas de litige. Dans leurs affidavits, les experts sont d'avis que ce qui est important c'est la stratégie chimique. Par exemple, M. McClelland déclare :
[TRADUCTION] Bien que l'on obtienne le même produit final, j'en arrive à la conclusion que les stratégies font globalement intervenir différentes réactions, qui exécutent différentes fonctions et qui conduisent à différents intermédiaires.
[50] En ce qui concerne la description de la revendication 1a) sous forme de réaction de substitution nucléophile, dans laquelle la paire d'électrons libres de l'azote déplace le groupe partant A pour former une nouvelle liaison azote-carbone, les déposants de la défenderesse soutiennent qu'il s'agit là d'une description exagérément simpliste et générale. M. McClelland donne les réponses suivantes :
[TRADUCTION]
Q. ... le carbone terminal de l'époxyde ... c'est-à-dire le site électrophile?
R. Oui, en simplifiant beaucoup on peut le dire.
. . .
R ... Toute réaction que nous effectuons pour former la liaison carbone-azote fait appel à l'azote comme agent nucléophile réagissant avec un agent électrophile.
. . .
R. Presque toutes les réactions effectuées en chimie organique sont de type réaction électrophile-nucléophile.
Lorsqu'on lui demande ce qu'il entend par " simplifier beaucoup ", M. McCelland répond :
[TRADUCTION]
R. ... dans toute réaction en chimie organique, où des électrons se déplacent par paires, ce qui est probablement le cas de 90 pour cent des réactions, l'un des réactifs peut être considéré comme possédant un site nucléophile qui fournit la paire d'électrons, et l'autre comme possédant un site électrophile qui accepte la paire d'électrons.
R. ... Toute réaction, ou presque toute réaction que l'on effectue est une réaction nucléophile-électrophile.
L'extrait suivant du contre-interrogatoire de M. Giasson est lui aussi instructif à cet égard :
[TRADUCTION]
Q. Mais les deux sont des substitutions nucléophiles?
R. Des substitutions nucléophiles, mais la substitution nucléophile représente un vaste domaine de la chimie. Je veux dire qu'il y a en chimie organique un grand nombre de réactions différentes que l'on pourrait qualifier de substitutions nucléophiles.
[1] L'avocat des demanderesses a cherché à tracer un parallèle entre le rôle du " groupe partant " dans le procédé breveté et l'époxyde de l'épichlorhydrine. M. McClelland était tout à fait d'avis qu'un époxyde n'est pas un groupe partant comme le décrit le brevet. Il a admis que, si on définit un groupe partant comme quelque chose qui quitte le site de réaction tout en demeurant lié à la molécule, soit une définition de groupe partant qu'il ne considère manifestement pas comme ayant le sens donné au " groupe partant " dans le brevet, alors l'oxygène de l'époxyde présente bien ce comportement. Il a vraiment insisté sur ce point, en précisant : [TRADUCTION] " Je ne considère pas l'époxyde comme un groupe partant ... l'oxygène quitte le site de réaction, mais demeure lié à la molécule et il joue un rôle important.
[2] M. Olah a également affirmé à plusieurs reprises que l'époxyde n'est pas un groupe partant. L'avocat fait référence à une réponse donnée par M. Olah lors du contre-interrogatoire, montrant que ce dernier a admis que l'époxyde est un groupe partant. Cependant, il y a un point d'interrogation à la fin de la phrase. Il reconnaissait que, si on définit un groupe partant comme quelque chose qui a quitté le site de réaction, plutôt que la molécule, alors l'oxygène de l'époxyde correspond à la définition. Mais, il a également déclaré que [TRADUCTION] " si on enseignait la chimie, on n'appellerait pas un époxyde un groupe partant ". M. Giasson affirmait lui aussi sans hésitation qu'un époxyde n'était pas un groupe partant.
[3] M. Stütz présente les détails de son analyse dans son affidavit, qu'il ne me semble pas nécessaire de répéter ici, et conclut ensuite que les deux procédés sont des équivalents chimiques :
[TRADUCTION]
37. ... Le procédé d'Apotex forme le système d'allylamine dans la dernière partie de l'étape 1, alors que dans le brevet _023 le système allylique est déjà présent dans le composé précurseur V du procédé a).
38. Le procédé d'Apotex répète essentiellement le procédé a) du brevet _023, mais le fait selon un ordre différent dans les étapes de réaction, en utilisant l'information disponible dans le brevet _023, notamment les procédés b) et d).
39. Dans l'ensemble, le procédé d'Apotex n'est pas sensiblement différent si on considère le processus de synthèse ou les produits de départ. Il utilise le même type de réactions que celles décrites et revendiquées dans le brevet '023. Dans chacune des réactions, il se forme les mêmes types de liaison. Dans le procédé a), la liaison qui se forme se situe à la même position que celle qu'on retrouve aussi bien dans le procédé d'Apotex que dans le procédé du brevet '023. Dans les procédés b) et d), les liaisons qui se forment se situent simplement du côté opposé du groupe alcynyle (acétylène), mais comme on l'a indiqué précédemment, c'est le même type de liaison (système conjugué ène-yne) et c'est le même type de réaction qui sont utilisés, seule la position de la liaison étant différente.
. . .
41. De plus, il est clair que le groupe alcynyle est le groupe fonctionnel critique pour la formation de la terbinafine, et que les procédés b) et d), utilisés par le procédé d'Apotex reviennent simplement à appliquer la chimie spécifiquement présentée dans le brevet '023 à des liaisons analogues de la structure de la terbinafine. Étant donné ce qui précède, je suis d'avis que, dans l'ensemble, le procédé d'Apotex a simplement rassemblé les mêmes types de réaction dans un ordre différent, en faisant appel à des liaisons analogues à celles qui sont spécifiquement décrites et revendiquées par le brevet '023, et c'est pourquoi je pense qu'il s'agit d'un équivalent chimique manifeste : la partie des revendications qu'Apotex utilise est le procédé a), tout ce qu'ils ont fait est d'obtenir la terbinafine par un type de réaction équivalent et en partant simplement avec l'un des deux réactifs initiaux sous la forme d'une molécule plus simple, mais qui a ensuite été parachevée à l'aide des réactions des procédés b) et d) du brevet de Novartis pour aboutir à la molécule complète de terbinafine.
[4] En ce qui concerne l'analyse de M. Stütz où il explique la raison pour laquelle les
deux procédés sont des équivalents chimiques, M. Giasson écrit :
[TRADUCTION]
42 M. Stütz est l'inventeur du brevet _023. L'essentiel de son affidavit est fondé sur la présomption fallacieuse voulant que le procédé d'Apotex répète simplement, dans un ordre différent, les étapes réactionnelles du procédé a) en utilisant l'information disponible dans les procédés b) et d), ce qui fait du procédé d'Apotex un équivalent chimique manifeste des procédés revendiqués dans le brevet _023.
43 Je suis complètement en désaccord avec l'analyse superficielle et l'opinion nettement biaisée d'Anton Stütz. Comme je le dis aux paragraphes 19 à 21 de mon affidavit, il est tout à fait normal que les différentes synthèses d'une molécule simple, comme la terbinafine, possèdent certaines caractéristiques communes, imposées par les limitations chimiques et la logique de la synthèse chimique. Dans le cas présent, une étude comparative en profondeur révèle d'importantes différences entre les procédés.
44 Certains exemples suivent, où Anton Stütz amplifie les similitudes apparentes au détriment des différences significatives réelles :
45 Au paragraphe 27 de son affidavit, Stütz déclare que la même liaison carbone-azote est formée exactement de la même façon dans le procédé a) du brevet _023 et dans le procédé d'Apotex. Bien que la formation de cette liaison carbone-azote soit une caractéristique commune adoptée dans les deux procédés pour des raisons chimiques, les méthodologies employées sont clairement différentes et il est grossièrement exagéré de dire que les liaisons sont formées exactement de la même manière. De fait, comme il est dit au paragraphe 22 de mon affidavit, les principes chimiques sous-jacents aux deux méthodes sont complètements différents.
[5] M. Giasson souligne également que le fait qu'il se forme la même liaison ne permet pas de conclure automatiquement à l'équivalence chimique des deux procédés :
[TRADUCTION]
22. ... même si une liaison carbone-azote est créée dans les deux procédés, la méthodologie chimique utilisée pour former cette liaison est très différente ... Dans le procédé a) de la revendication 1 du brevet _023, cette liaison carbone-azote est formée par le déplacement nucléophile d'un bromure allylique ou d'autres excellents groupes partants se trouvant en position allylique. Une réaction de ce type a lieu parce que le groupe partant est, de par sa nature chimique, un bon groupe partant, et parce que son départ est facilité par son emplacement en position allylique.
D'un autre côté, le procédé d'Apotex repose sur un principe chimique totalement différent facilitant la formation de la liaison carbone-azote. En réalité, l'ouverture nucléophile d'un cycle d'oxirane se trouve facilitée par le fait que l'ouverture d'un cycle à trois chaînons libère une grande énergie de tension cyclique.
[6] Voici d'autres commentaires de M. Giasson sur l'affidavit de M. Stütz :
[TRADUCTION]
46 Au paragraphe 28 de son affidavit, Stütz affirme que la seconde réaction du procédé d'Apotex est la réaction d'un composé métallique d'un alcyne, soit le sel de lithium du 3,3-diméthyl-1-butyne, avec un atome de carbone activé, et qu'il s'agit là du même type de réaction que dans le procédé b) du brevet _023. Il ajoute ensuite que les effets d'électronégativité d'un époxyde (soit l'oxirane) et d'un carbonyle sont analogues et permettent ces deux réactions. Il s'agit là d'une fausse représentation flagrante, faite en toute connaissance de cause.
Ce n'est pas la polarisation de la liaison carbone-oxygène d'un oxirane qui permet à la réaction du procédé d'Apotex de se faire. En effet, le tétrahydrofurane, qui est un analogue cyclique à cinq chaînons du cycle d'oxirane à trois chaînons, comprend des liaisons carbone-oxygène polarisées identiques et est tout à fait inerte vis-à-vis des composés métalliques des alcynes. Anton Stütz est certainement au courant de cela, en effet à la page 42 du brevet _023, il décrit une réaction entre le sel de lithium du 3,3-diméthyl-1-butyne et un composé carbonylé, où le tétrahydrofurane sert comme solvant inerte!
47 Anton Stütz signale aux paragraphes 30 et 31 de son affidavit des similitudes qui, non seulement n'existent pas, mais qui sont également inappropriées. Il trace un parallèle entre les réactions du procédé d'Apotex et le procédé b) du brevet _023, et entre l'étape d'élimination d'eau du procédé d'Apotex et le procédé d). Ces réactions bien connues, revendiquées dans les procédés b) et d), ne peuvent être employées pour la synthèse de la terbinafine et, d'après la méthodologie chimique utilisée dans le brevet _023, elles n'ont même pas été envisagées pour la synthèse de la terbinafine.
48 Bien que je puisse comprendre qu'Anton Stütz, en tant qu'inventeur des procédés de préparation de la terbinafine, souhaite ardemment élargir la portée du brevet '023 pour en fait protéger la terbinafine comme telle (il le dit d'ailleurs au paragraphe 9 de son affidavit), les arguments présentés ci-dessus montrent que, contrairement à ce qu'Anton Stütz déclare au paragraphe 36 de son affidavit, les différences entre ce qu'il demande dans la revendication 1 du brevet '023 et le procédé d'Apotex sont nombreuses et importantes.
49 Le procédé d'Apotex ne répète pas, dans un ordre différent, le procédé a) en utilisant l'information provenant des procédés b) et d), comme l'affirme le paragraphe 38. En réalité, les procédés b) et d) ne peuvent être utilisés pour la préparation de la terbinafine, comme l'admet candidement l'inventeur au paragraphe 10 de son affidavit, et devraient être considérés comme inappropriés. Le procédé d'Apotex ne peut donc être considéré comme un équivalent chimique, ni comme un équivalent chimique manifeste, de l'un quelconque des procédés revendiqués dans le brevet _023.
[7] M. Giasson fait la critique suivante de l'affidavit de M. Acheson :
[TRADUCTION]
50 Dans son affidavit, Richard Morrin Acheson répète fondamentalement les mêmes arguments qu'Anton Stütz. Le fond de cette argumentation est que le procédé d'Apotex répète simplement, dans un ordre différent, les étapes réactionnelles de l'étape a) du brevet _023 en utilisant l'information provenant des procédés b) et d) et qu'il représente donc un équivalent chimique manifeste. Pour éviter les redites, je ne répéterai pas les objections que j'ai déjà soulevées à propos de l'affidavit de M. Stütz, mais je me concentrerai plutôt sur deux arguments plus ou moins nouveaux et certainement imaginatifs, avancés dans l'affidavit de Richard Morrin Acheson.
51 Richard Morrin Acheson déclare au paragraphe 10 de son affidavit que le brevet _023 " divulgue ou propose diverses voies pour arriver à la molécule de terbinafine, soit les procédés a), c) et e), et plus loin, que ces diverses voies ont un schème commun ".
52 Il décrit ensuite en détail ce schème au paragraphe 12 :
(1) Le composé aminé portant le groupe naphtyle, soit la N-méthyl-N-(1-naphtylméthyl)amine, est invariablement le produit de départ;
(2) La chaîne latérale peut ensuite être introduite sous forme d'une seule unité, laquelle peut être formée préalablement à partir d'une unité à trois atomes de carbone;
(3) La chaîne latérale peut également être introduite par fragments, qui peuvent être formés d'une unité de trois atomes de carbone suivie du reste de la chaîne, ou d'une unité d'un atome de carbone et du reste de la chaîne.
53 Le schème qu'Acheson voit dans le brevet _023 est le produit de son imagination; il l'a créé pour nous faire croire que la stratégie synthétique sous-jacente au procédé d'Apotex a été révélée dans ce brevet. De fait, le supposé schème n'existe même pas :
(1) La N-méthyl-N-(1-naphtylméthyl)-amine n'est pas le produit de départ dans le procédé e) du brevet _023.
(2) La chaîne latérale est introduite sous forme d'une seule unité dans les procédés a) et e), mais la préparation de la chaîne latérale à partir d'une unité à trois atomes de carbone n'est spécifiée que dans le cas du procédé a).
(3) Il n'y a que deux cas dans le brevet '023 où la chaîne latérale est introduite en fragments, soit les deux variantes du procédé c).
Dans l'un des cas, il s'agit d'une unité de trois carbones, suivie du reste de la chaîne, et dans l'autre, c'est une unité d'un atome de carbone suivie du reste de la chaîne. Où est le schème commun?
54 Aux paragraphes 15.1 à 15.3, Acheson laisse entendre qu'après avoir pris connaissance des supposées caractéristiques communes du brevet '023, il est devenu évident pour Apotex de concevoir une synthèse qui soit un simple réordonnancement des étapes du procédé a), où la chaîne latérale est introduite en fragments, plutôt qu'en une seule unité, l'un de ces fragments étant une unité de trois carbones, et que, plus important encore, le choix de l'unité à trois carbones, l'épichlorhydrine, est évident. J'ai examiné précédemment toutes ces affirmations, sauf celle concernant l'unité apparemment évidente de trois carbones, c.-à-d. l'épichlorhydrine; voyons s'il s'agit d'un argument valide.
55 Selon les paragraphes 15.4 à 15.5 de l'Affidavit d'Acheson, des étudiants de premier cycle d'Oxford et de Cambridge, familiers avec le manuel de Stuart Warrens intitulé " Designing Organic Syntheses ", n'auraient aucune difficulté à concevoir des synthèses possibles de terbinafine et d'épichlorhydrine comme unité de trois atomes de carbone. Je ne peux pas juger de la compétence des étudiants de premier cycle d'Oxford et de Cambridge, mais je pense que leurs synthèses ressembleraient davantage à celles du brevet _023 qu'à celles du procédé d'Apotex. De fait, les exemples que l'on trouve à la page 14 de ce manuel et annexés comme pièce 18 à l'affidavit d'Acheson montrent une réaction utilisée dans le procédé b) du brevet _023 et non dans le procédé d'Apotex.
56 En conclusion, Acheson fait la même analyse superficielle et utilise les mêmes arguments non pertinents que Stütz dans son affidavit. De plus, il voit dans le brevet _023 des caractéristiques communes qui n'existent pas, minimise l'originalité du procédé d'Apotex et se permet des commentaires non fondés sur les connaissances en chimie synthétique des étudiants de premier cycle d'Oxford et de Cambridge. Tout cela pour nous convaincre que le procédé d'Apotex est un équivalent chimique manifeste des procédés divulgués dans le brevet _023. Mon opinion diverge de la sienne, qui ne peut résister à une analyse chimique en profondeur.
[8] M. McClelland écrit :
[TRADUCTION]
55 Comme commentaire général préliminaire, il m'apparaît que Stütz et Acheson font une description des étapes qui interviennent dans le procédé d'Apotex, dans le contexte du brevet _023, à un niveau de généralité très élevé. Cela cache toute différence chimique et ignore complètement la logique de la synthèse chimique conçue et utilisée dans le procédé d'Apotex.
56 Stütz et Acheson sont d'avis que la réaction amine-épichlorhydrine dans le procédé d'Apotex est la même que dans le procédé a). Cette analyse exagérément simplifiée masque avantageusement le fait que la chimie et la méthodologie chimique sont différentes.
. . .
58 Stütz et Acheson voient le procédé d'Apotex comme un simple réordonnancement des étapes revendiquées dans le brevet _023. Encore une fois, ce point de vue ne tient pas compte de la logique de la stratégie chimique adoptée dans le brevet _023 qui empêche le réordonnancement des étapes.
59 Plus particulièrement, lorsqu'il décrit aux paragraphes 11 et 19 le procédé a) de la revendication 1 du brevet _023, et le compare à la première réaction de l'étape 1 du schéma de fonctionnement d'Apotex aux paragraphes 26 et 27, Stütz utilise un langage tellement général qu'il masque toute différence chimique.
Bien qu'il soit correct de dire que dans les deux procédés il se forme une liaison carbone-azote, la méthodologie chimique utilisée pour créer cette liaison est très différente.
Dans le procédé a) de la revendication 1 du brevet '023, la liaison carbone-azote est formée par déplacement nucléophile à une position allylique. Le départ du groupe partant A est facilité par son emplacement à n'importe quelle position allylique.
Dans la première réaction de l'étape 1 du procédé d'Apotex, la liaison carbone-azote est formée par ouverture nucléophile du cycle de l'oxirane, laquelle est facilitée par l'énergie de déformation du cycle à trois chaînons.
Une amine déplaçant un halogénure (c.-à-d. le procédé a) de la revendication 1) et une ouverture de cycle époxyde ne sont pas les " mêmes types de réactions " et ne forment certainement pas la liaison carbone-azote " exactement de la même façon ".
. . .
61 À nouveau, aux paragraphes 31-33, Stütz n'est pas conscient du fait que le procédé d) de la revendication 1 ne peut donner la terbinafine, car ce type de procédé ajoute une double liaison additionnelle carbone-carbone.
62 Aux paragraphes 14.1 à 14.3 de son affidavit, M. Acheson montre à l'aide de nombreux articles que toutes les réactions du procédé d'Apotex, c'est-à-dire :
(i) la réaction d'une amine avec l'épichlorhydrine (un oxirane);
(ii) la réaction de l'oxirane avec le 3,3-diméthylbut-1-ynyllithium;
(iii) la déshydratation
sont bien connues. Il précise également que dans le cas de (ii) et (iii), " ce type de réaction " a été divulgué dans le brevet _023. Son examen peut présenter un certain intérêt, mais il n'est pas pertinent pour l'issue de la présente procédure. Le procédé d'Apotex constitue une nouvelle stratégie pour préparer la terbinafine.
63 En comparant au paragraphe 15.1, l'acroléine, le bromure de propargyle et l'épichlorhydrine, M. Acheson a complètement omis de reconnaître une exigence absolument essentielle, à savoir les façons dont ces unités fonctionnent pour fournir la double liaison carbone-carbone de la propénylamine. Comme je l'ai examiné précédemment dans mon affidavit, ces trois unités fonctionnent de façon complètement différente. Dans l'acroléine et le bromure de propargyle, l'insaturation est déjà présente dans l'unité à trois carbones. L'acroléine contient déjà la double liaison, mais elle est située à la mauvaise position, ce qui nécessite un réarrangement allylique. Vu qu'il y a une triple liaison dans le bromure de propargyle, une réduction est indispensable. Dans l'épichlorhydrine, il n'y a ni double ni triple liaison dans le produit de départ. La façon dont la molécule fonctionne pour fournir la propénylamine est complètement différente.
64 La différence entre le procédé d'Apotex et les procédés du brevet _023 apparaît lorsqu'on examine les déclaration fallacieuses faites au paragraphe 15.2, à savoir que le procédé d'Apotex consiste simplement à réarranger la séquence de réactions, présentée dans la pièce 4. Comme on en a discuté précédemment, la nature chimique des trois étapes du procédé d'Apotex est très différente de celle des trois étapes de la pièce 4, notamment la façon dont les deux séquences fonctionnent pour introduire la double liaison carbone-carbone de l'unité de propénylamine. La différence apparaît également lorsqu'on examine si la chimie dans la pièce 4 ou dans le procédé d'Apotex permet de réarranger les étapes de la réaction. Pour ce qui est de la pièce 4, il n'est pas possible de réarranger les étapes à l'aide de cette stratégie. En partant de l'acroléine, il faut d'abord fixer l'unité d'alcyne, puis procéder au réarrangement allylique, et finalement dans une dernière étape ajouter l'amine. En partant de l'épichlorhydrine, l'amine peut être ajoutée dans la première étape, suivie de l'alcyne (comme dans le procédé d'Apotex), ou encore l'alcyne peut être ajouté d'abord, suivi de l'amine. Cependant, la dernière étape doit être la déshydratation pour introduire la double liaison carbone-carbone.
[9] Les deux procédés doivent non seulement être des équivalents chimiques, mais aussi des équivalents chimiques manifestes. MM. Olah, McClelland et Giasson font tous référence au procédé Apotex comme étant un procédé original et non évident. MM. Stütz et Acheson affirment évidemment le contraire. Il y a cependant une preuve objective en faveur de l'opinion de MM. Olah, McClelland et Giasson.
[10] Dans un article intitulé " Allylamine Antimycotics: Recent Trends in Structure - Activity Relationships and Syntheses ", (1991) 31 Pestic. Sci. 437, Dr. Stütz et al., les auteurs ont examiné les méthodes mises au point pour la synthèse d'allylamines apparentées à la terbinafine au cours de la période 1982-1991. L'article résume plusieurs méthodes synthétiques qui ont été mises au point pour la terbinafine. M. Giasson note que neuf méthodes ont été décrites pour la préparation de la terbinafine et que la plupart étaient des variantes des procédés a), c) et e) revendiqués dans le brevet _023. Il précise qu'aucune de ces neuf méthodes n'envisageait la séquence élaborée dans le procédé d'Apotex pour la synthèse de la terbinafine.
[11] M. McClelland fait la même observation :
[TRADUCTION] Un article publié en 1991 par Stütz et al. ... montre clairement que, parmi les différentes synthèses produisant la terbinafine, aucune ne présente de similitude avec la stratégie conçue par Apotex pour la préparation de la terbinafine. Dès 1991, huit différentes séquences avaient été élaborées pour la préparation de la terbinafine. Aucune de ces voies n'envisage l'emploi d'un époxyde pour fixer une unité amine et (ou) alcyne. De plus, aucune de ces voies n'utilise une réaction de déshydratation (c.-à-d. d'élimination) pour la formation de la double liaison carbone-carbone.
[12] M. Giasson fait référence à neuf procédés, alors que M. McClelland n'en mentionne que huit; M. Giasson estime que l'un des huit peut être considéré comme étant constitué de deux procédés distincts.
[13] De plus, dans un article intitulé " A New Route to the Synthesis of Terbinafine ", (1997) 18:11 Bull. Korean Chem. Soc. 1218, les auteurs, après étude des méthodes synthétiques alors connues pour la préparation de la terbinafine, décrivent une nouvelle voie pour sa synthèse. M. McClelland écrit :
[TRADUCTION] Plus récemment, dans un article publié en 1997, ... les chimistes de Daewong Pharmaceutical Co. décrivent " une nouvelle voie pour la synthèse de la terbinafine ", laquelle utilise un époxyde. On a considéré que cette voie méritait d'être publiée dans une revue fiable et impartiale, comme une stratégie ingénieuse pour la synthèse de la terbinafine.
M Giasson écrit :
[TRADUCTION]... Cette nouvelle approche de synthèse, qui présente une certaine similitude avec le procédé d'Apotex, n'est que depuis 1997 à la disposition de la communauté scientifique et elle ne figure pas parmi les méthodes examinées dans l'article de Stütz et al. ... .
[14] M. Olah fait lui aussi référence à cette documentation. Il note que M. Stütz est un expert et un chef de file dans le domaine de la synthèse d'alkylamines; il est auteur et coauteur de nombreuses communications scientifiques portant sur ces questions. M. Olah affirme qu'une lecture de la communication scientifique de 1991 montre que la voie synthétique du procédé d'Apotex n'a jamais été envisagée, ni même mentionnée à cette époque par M. Stütz ou par ses associés. Il fait part également de ses commentaires sur l'article paru dans le numéro de novembre 1997 du Bulletin of the Korean Chemical Society. M. Olah note que cet article commence par une étude des diverses voies synthétiques qui ont paru dans les publications scientifiques; cette étude ne mentionnait aucune autre voie que celles dont la documentation scientifique avait déjà parlé. M. Olah souligne que les auteurs décrivent ensuite une nouvelle voie dans laquelle on fait d'abord réagir l'épibromhydrine avec le tert-butylacétylure de lithium pour former un dérivé de substitution d'époxyde, que l'on fait ensuite réagir avec la N-méthyl-1-naphtalèneméthylamine, laquelle est finalement déshydratée pour donner la terbinafine. Ce procédé a des similitudes avec le procédé d'Apotex.
[15] M. Olah parle du procédé d'Apotex comme d'une [TRADUCTION] " synthèse originale, simple et ingénieuse ", qui est " encore plus remarquable si on considère qu'il ne peut exister qu'un nombre limité de voies pour la synthèse d'un composé relativement simple ". Il fait référence à certaines publications scientifiques sur le sujet, dont M. Stütz était un coauteur, et apporte les commentaires suivants : [TRADUCTION] " ce n'est qu'après la divulgation de sa synthèse par Apotex que celle-ci est présentée comme un équivalent manifeste ". M. Olah soutient qu'Apotex a élaboré une [TRADUCTION] " nouvelle voie synthétique indépendante pour préparer la terbinafine par un procédé en deux étapes à partir de produits facilement disponibles " et que cela a été accompli [TRADUCTION] " par des moyens qui manifestement n'ont pas été découverts ni envisagés par M. Stütz ou par quelqu'un d'autre ".
[16] Le paragraphe 17 de l'affidavit de M. Olah porte :
[TRADUCTION] Je trouve que l'argument de M. Acheson, après le récit de sa version des revendications cherchant à démontrer que le procédé d'Apotex doit être un " équivalent manifeste ", puisque le type de réactions utilisées par Apotex (alkylation, addition nucléophile, élimination, etc.) sont bien connues et que, partant, le procédé doit être un équivalent chimique manifeste, n'est pas fondé. Le fait d'ajouter nombre de pages à l'affidavit montrant que ces réactions de base sont bien examinées dans les manuels alourdit l'affidavit sans toutefois le rendre plus pertinent. Bien sûr, tous les chimistes utilisent des réactions générales de base dans le procédé permettant de former leurs composés. Lorsque nous écrivons un roman ou un poème, nous utilisons tous les lettres du même alphabet. Ce qui est différent, c'est la façon dont nous les agençons. Apotex ne prétend pas avoir utilisé quelque nouvelle réaction dans sa synthèse (ni d'ailleurs M. Stutz). Apotex a toutefois développé une nouvelle voie synthétique indépendante pour préparer la terbinafine dans un procédé à deux étapes à partir de matières facilement utilisables, d'une façon qui n'a manifestement pas été trouvée ni examinée par M. Stutz ni par quiconque avant Apotex.
[17] L'existence d'un article exposant une nouvelle voie synthétique pour préparer de la terbinafine dans une publication approuvée par des pairs, voie qui est semblable au procédé d'Apotex et à l'égard de laquelle les demanderesses n'ont produit aucune contre-preuve, est une preuve très convaincante du fait que le procédé d'Apotex n'est pas un équivalent chimique manifeste de ceux qui sont divulgués dans le brevet.
[18] L'avocat des demanderesses fait valoir qu'il faut éviter de confondre les notions d'évidence et de nouveauté, et qu'un nouveau procédé pourrait toujours être évident. La preuve établit toutefois que le procédé d'Apotex n'était pas un équivalent chimique manifeste. Il peut aussi avoir été nouveau, mais cela n'enlève rien à la conclusion qu'il ne constituait pas un équivalent chimique manifeste des procédés revendiqués.
[19] Il est toujours difficile de savoir jusqu'à quel point il faut exposer les détails dans les motifs d'une décision portant sur ce type d'affaires. Le fait de ne pas mentionner certaines parties de la preuve fait courir le risque qu'on conclue que ces éléments de preuve ont été laissés de côté. En revanche, un vaste exposé de la preuve lorsque cela n'est pas réellement nécessaire allonge inutilement les motifs et le temps requis à la fois pour les produire et les lire. Je me suis penchée sur tous les éléments de preuve qui ont été produits, même s'il en est certains que je n'ai pas mentionnés dans les présents motifs.
Conclusion
[20] Après avoir entendu les observations orales des avocats au sujet de la présente demande et mis l'affaire en délibéré, mais avant de prononcer les présents motifs et de rendre la présente ordonnance, la Cour a reçu de la part de l'avocat des demanderesses de la correspondance suggérant que la demande n'avait plus de raison d'être. L'avocat de la défenderesse n'était pas de cet avis. Les demanderesses n'ont produit aucune demande officielle de reprendre l'audience et, de toute façon, les circonstances décrites dans la correspondance ne semblent pas enlever à la demande sa raison d'être.
[21] Je conclus que les demanderesses n'ont pas démontré que l'allégation d'Apotex n'est pas fondée. La demande sera donc rejetée.
B. Reed
Juge
OTTAWA (ONTARIO)
le 8 mai 2000
Traduction certifiée conforme,
Raymond Trempe, BCL
COUR FÉDÉRALE DU CANADA
SECTION DE PREMIÈRE INSTANCE
AVOCATS ET AVOCATS INSCRITS AU DOSSIER
No DU GREFFE : T-2592-97
INTITULÉ DE LA CAUSE : Novartis AG et Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. c. Apotex Inc. et le ministre de la Santé
LIEU DE L'AUDIENCE : Ottawa (Ontario)
Toronto (Ontario)
DATE DE L'AUDIENCE : Ottawa, les 10, 11, 12 et 13 janvier 2000
Toronto, le 25 janvier 2000
MOTIFS DE L'ORDONNANCE
PRONONCÉS PAR : Madame le juge Reed
EN DATE DU : 8 mai 2000
ONT COMPARU :
Me Anthony Creber POUR LA DEMANDERESSE
Me Jennifer Wilkie
Me Harry Radomski POUR LA DÉFENDERESSE APOTEX
AVOCATS INSCRITS AU DOSSIER :
Gowlings Strathy & Henderson
Ottawa (Ontario) POUR LA DEMANDERESSE
Goodman, Phillips & Vineberg
Toronto (Ontario) POUR LA DÉFENDERESSE APOTEX
Me Morris Rosenberg
Sous-procureur général du Canada
Ottawa (Ontario) POUR LE MINISTRE DE LA SANTÉ DÉFENDEUR
ANNEXE
[TRADUCTION]
DESCRIPTION DES RÉALISATIONS DE L'INVENTION POUR LESQUELLES SONT REVENDIQUÉS UNE PROPRIÉTÉ EXCLUSIVE OU UN PRIVILÈGE
1. Une méthode pour la production d'un composé de formule I,
où a) R1 représente un groupe de formule
et R2 représente un hydrogène ou un alkyle inférieur, ou R1 et R2 représentent ensemble un groupe de formule
où, dans les formules IIa à IIi,
R7 et R8 représentent indépendamment un hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un nitro, un alkyle inférieur ou un alcoxy supérieur,
R9 représente un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur,
X représente de l'oxygène, un soufre, un imino, un (alkyle inférieur)imino ou un radical de formule - (CH2)r -,
p est 1, 2 ou 3,
r est 1, 2 ou 3,
s est 3, 4 ou 5,
t est 2, 3 ou 4,
v est 3, 4, 5 ou 6;
R3 et R5 représentent, indépendamment de l'hydrogène ou un alkyle inférieur,
R4 représente un alkyle C1-6 ou un cycloalkyle C3-8-alkyle (C1-6);
R6 représente un groupe de formule
où R11 représente un hydrogène, un alkyle avec substitution facultative par un α-hydroxy, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un phényle, un phénalkyle ou un thiényle,
R12, R13 et R14 représentent, indépendamment, un hydrogène ou un alkyle inférieur, et
=C Z représente un radical cycloalkylidène C5-8 renfermant facultativement une double liaison; ou
b) R1 représente un groupe de formules IIa à IIg selon les définitions données en a),
R2 représente un hydrogène ou un alkyle inférieur
R3 et R4 forment ensemble un groupe - (CH2)u-,
où u est un entier de 1 à 8,
R5 et R6 ont les significations données en a),
ou un sel d'addition de ce composé avec un acide,
ce qui comprend
a) lorsque R6 représente un groupe de formule IIIa, selon la définition ci-dessus (composé Ia), la réaction d'un composé de formule IV,
R1 à R4 correspondant aux définitions ci-dessus, avec un composé de formule V,
où A est un groupe partant et R5 est défini comme ci-dessus,
et R20 représente un groupe de formule IIIa, tel que défini ci-dessus, ou
b) lorsque R6 représente un groupe de formule IIIa, où R11 représente un α-hydroxyalkyle (composés Ib), la réaction d'un composé métallique de formule Ic,
R1 à R5 correspondant aux définitions ci-dessus, avec un composé carbonylé de formule VII,
R15, R16 et R17 représentant indépendamment un hydrogène ou un alkyle inférieur, ou
c) lorsque la double liaison entre R6 et l'atome d'azote est en configuration trans (composés Id), la réduction d'un composé de formule VIII,
R1 à R6 correspondant aux définitions ci-dessus, avec l'hydrure de diisobutylaluminium, ou
d) lorsque R6 représente un groupe de formule IIIb ou IIIc, correspondant aux définitions ci-dessus, ou un groupe de formule IIId,
R15, R16 et R17 correspondant aux définitions ci-dessus (composés Ie), la déshydratation d'un composé de formule
R1 à R5 correspondant aux définitions ci-dessus,
et R26représentant un groupe de formules IIIe, IIIf ou IIIg
R11 à R17 et Z correspondant aux définitions ci-dessus, ou
e) lorsque R3 représente un hydrogène ou un alkyle inférieur et R4 un alkyle C1-6 ou un cycloalkyle C3-8-alkyle (C1-6) (composés IIg), l'introduction du groupe R4 dans un composé de formule IX,
R1 R5
ô ô
R2 - C - NH - CH - CH - CH = CH - R6 IX
ô
R3
R1, R2, R5 et R6 correspondant aux définitions ci-dessus,
R3 représentant un hydrogène ou un alkyle inférieur
R4 représentant un alkyle C1-6 ou un cycloalkyle C3-8-alkyle (C1-6),
et, si on le souhaite, la conversion d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition de ce composé avec un acide, ainsi obtenu, [respectivement] en un sel d'addition de ce composé avec un acide ou en un autre sel d'addition de ce composé avec un acide, ou vice versa.
2. Un composé de formule I ou un sel d'addition de ce composé avec un acide, selon la revendication I, lorsqu'il est préparé par un procédé de la revendication 1 ou par un équivalent chimique manifeste.
3. Un procédé selon la revendication 1, où :
R1 représente un groupe de formule
R2 représente un hydrogène
R3 représente un hydrogène
R4 représente un alkyle inférieur
R5 représente un hydrogène ou un alcényle inférieur
R6 a la signification de la revendication 1
ou R3 et R4 forment ensemble un groupe (CH2)u, u étant un entier de 1 à 8.
4. Un composé de formule I ou un sel d'addition de ce composé avec un acide, selon la revendication 1
où R1 représente un groupe de formule
R2 représente un hydrogène
R3 représente un hydrogène
R4 représente un alkyle inférieur
R5 représente un hydrogène ou un alcényle inférieur
R6 a la signification de la revendication 1
ou R3 et R4 forment ensemble un groupe (CH2)u, u étant un entier de 1 à 8,
lorsqu'il est préparé par un procédé selon la revendication 3 ou par un équivalent chimique manifeste.
5. Un procédé selon la revendication 1 où R1 et R2 représentent ensemble un groupe de formule
R3 représente un hydrogène
R4 représente un alkyle inférieur
R5 représente un alkyle inférieur
R6 a la signification de la revendication 1.
6. Un composé de formule I ou un sel d'addition de ce composé avec un acide, selon la revendication 1, où R1 et R2 représentent ensemble un groupe de formule
R3 représente un hydrogène
R4 représente un alkyle inférieur
R5 représente un alkyle inférieur
R6 a la signification de la revendication 1,
lorsqu'il est préparé par un procédé selon la revendication 5 ou par un équivalent chimique manifeste.
7. Un procédé selon la revendication 3, où R6 est un groupe de formule
- C º C-R11
où R11 représente un hydrogène, un alkyle, un alkyle avec substitution par un α-hydroxy; un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un phényle, un phénalkyle ou un thiényle.
8. Un procédé selon la revendication 5, où R6 est un groupe de formule
- C º C-R11
où R11 représente un hydrogène, un alkyle, un alkyle avec substitution par un α-hydroxy; un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un phényle, un phénalkyle ou un thiényle.
9. Un procédé selon la revendication 3 ou 7, où R1 est un groupe de formule
10. Un procédé selon la revendication 5 ou 8, où R1 est un groupe de formule
11. Un procédé selon la revendication 1, où la double liaison entre R6 et l'atome d'azote a une configuration trans.
12. Un procédé selon la revendication 1, où :
R1 représente un naphtyle
R2, R3 et R5 représentent chacun un hydrogène
R4 représente un méthyle
R6 représente -C º C-R11, où R11 est un butyle tertiaire, pour l'obtention de N-méthyl-N-(1-naphtylméthyl)-non-2(trans))-én-4-ynyl-1-amine ou un chlorhydrate (sel) de cette amine.
13. La N-méthyl-N-(1-naphtylméthyl)-non-2(trans))-én-4-ynyl-1-amine ou son chlorhydrate, lorsqu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 12 ou par un équivalent chimique manifeste.
14. Un procédé selon la revendication 1, où :
R1 représente un naphtyle
R2, R3 et R5 représentent chacun un hydrogène
R4 représente un méthyle
R6 représente -C º C-R11, où R11 est un butyle normal, pour l'obtention de la
N-méthyl-N-(1-naphtylméthyl)-6, 6-diméthyl-hept-2(trans)-én-4-ynyl-1-amine ou de son chlorhydrate (sel).
15. La N-méthyl-N-(1-naphtylméthyl)-6,6-diméthyl-hept-2(trans)-én-4-ynyl-1-amine ou son chlorhydrate, lorsqu'il sont obtenus par le procédé de la revendication 14 ou par un équivalent chimique manifeste.